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健康频道徐建青研发新冠人源细胞疫苗,会是“

  距全球第一例新冠确诊已有3个多月的时间,各种疫苗研制的消息层出不穷,而且随着全球的爆发,全世界都在期待疫苗尽快研发出来。

  近日有报道,上海公共卫生临床中心研究员徐建青团队研发出新冠疫苗——人源细胞疫苗,其称与传统疫苗相比,人源细胞疫苗的安全性更高、生产速度更快。2月26日徐建青已亲自注射第一针新冠核酸DNA疫苗,大约两周后注射第二针人源细胞疫苗(不同于核酸疫苗),系全球首个以人源细胞为载体的疫苗。

  此番消息传来,令很多头一喜。但也有很多人持怀疑态度,疫苗真的能这么快就研发出来?以人源细胞为载体的疫苗到底是什么?与疫苗有什么区别?有没有成功的可能性?

  疫苗研发不可“”

  根据既往的科学研究与疫苗研发经验,一款新疫苗从研发到应用,通常至少要经过8年甚至20多年漫长的历程。从临床前研究、申报临床、初步动物实验、注册临床试验到疫苗上市、疫苗生产、疫苗质量标准控制,每一步都不能省略,都要严格把关。

  虽然徐建青已经以身试药,但严格来说,这款人源细胞疫苗依然处于动物试验阶段,在没有足够的数据来证明疫苗有效之前,他们仍需要通过动物试验不断的对疫苗的成分和方法进行筛选和改进。

  通过动物试验之后才能进行初步的人体试验,除了需要足量的志愿者外,还需要通过伦理委员会的审查,才能开始临床观察。伦理委员会的审查是不可或缺的一步,人们渴望疫苗的心情可以理解,但关于临床实验的核心阶段,是绝不能投机的。钟南山院士就曾强调,临床试验可以加快绿色通道,但必须走程序,伦理审查一定要通过。

  即使突破了重重,到了疫苗可以应用的阶段,如果病毒变异了,之前的努力就等于白费。比如艾滋病病毒(RNA病毒),就特别容易发生变异,至今疫苗也没有研发出来。所以,称比传统疫苗的安全性更高、生产速度更快的人源细胞疫苗也不会快到飞起。

  人源细胞疫苗的“真面目”

  回答这个问题之前,有必要先了解什么是疫苗。疫苗泛指一切通过注射或黏膜途径接种后,可以机体产生针对特定致病原的性抗体或细胞免疫,从而使机体获得或消灭该致病原能力的生物制品,包括蛋白质、多糖、核酸、活载体或感染因子等。

  也就是说,疫苗就是一种模拟病原体或其毒素的药品。接种疫苗后,人体受到疫苗中模拟出来的病原体或其毒素的,产生免疫反应。当真正的病原体来袭,人体的免疫系统就会快速做出反应,在病原体还未来得及之前就能它们或者中和毒素,从而起到预防疾病的作用。

  原总医院基础医学所组织修复与再生课题组组长郝好杰在接受网易健康的请教时表示,因为不具备增殖需要的酶系统,病毒本身是不能增殖的,它们需要借助易感的活细胞,寄生在活细胞体内才能进行增殖,所以病毒需要严格的寄生在活的细胞内。因此,人类病毒大量制备的较佳的途径是用人源的细胞继续扩增。

  人源细胞疫苗的产生有两个可能性途径。一是直接培养病毒制成疫苗,以人体细胞为载体,对病毒进行扩增,再进一步纯化,然后在体外进行减毒或灭活,做成减毒疫苗。二是利用基因工程技术,构建含有病毒基因的真核表达载体,再导入活细胞中,大量扩增细胞,纯化病毒蛋白,而制成疫苗。

  与疫苗相比有“超能力”?

  人源细胞疫苗是一种模拟病毒粒子的方法,核心之处就是让人体细胞表达蛋白,并把这种蛋白加入到人体细胞表面。按照徐建青的说法,“以人体细胞为载体,不仅能表达病毒的蛋白,还能表达人体的某些细胞因子,与特定的灭活方式结合,可以省去佐剂的使用”。但也有专家表示,健康频道人体细胞还有很多的蛋白,这种方法可能无法激发人体高度的免疫反应。

  人源细胞疫苗“有望成功”?

  郝好杰表示,人源细胞疫苗是否能成功,取决于拿到的毒株的活性。不管是核酸疫苗还是减毒疫苗,都不可能拿到原始的毒株。人们拿到的毒株是利用基因工程技术,经过DNA合成,表达出来的蛋白,疫苗效果如何就取决于合成的蛋白能复原多少病毒的高级结构。如果病毒的高级结构能被出来,效力就会高一些。

  也就是说,疫苗的技术含量很复杂,用同样的技术方法制出来的疫苗,效果也可能有很大差异,就好比你买包包,究竟是LV还是驴牌,要上手才知道。需要强调的是,如果仅把表达了病毒蛋白的人体细胞直接注入到人体,肯定是不可行的。

  面对新的病毒,健康频道疫苗研发虽然有用,但是想用疫苗研发控制此次恐是画饼充饥,远水救不了近火。

  古有李时珍尝百草,今有研发人员以身试药来显示疫苗的安全性和效力,这种为科研做的可嘉。但是,对于科研工作者来说,科研中必须具备的科学性和严谨性,是万万不能省略的。

  参考文献:

  [1]范红,疫苗技术的研究进展和[J].中国新药,2019,28(14).

  [2]中国药品监管,一支疫苗的诞生[EB/OL].

  相关报道:《独家上海研发新冠人源细胞疫苗,科学家已亲试第一针》(来源:第一财经)

  钱童心

  上海科学家独辟蹊径,尝试探索安全性更高的人源细胞载体疫苗,并为此完成了第一针注射。但人源细胞疫苗的免疫效果、以及能否最终取得成功仍然面临挑战。

  应对要向科学技术要答案、要方法。自新冠发生以来,我国的科研攻关组专门设立了疫苗研发专班,沿着五条技术线稳步推进疫苗攻关工作。

  在这五条技术线之外,上海科学家独辟蹊径,尝试探索安全性更高的人源细胞载体疫苗,并完成了第一针的注射。但业内人士也表示,人源细胞疫苗的免疫效果、以及能否最终取得成功仍然面临挑战。

  目前相关动物试验已经进入到后期阶段,如果初步数据显示效果良好,这种令人期待的疫苗将很快推至临床试验。

  全球新的疫苗平台

  2月26日,上海公共卫生临床中心的徐建青研究员给自己注射了一针新冠核酸(DNA)疫苗,大约两周后,他还将接受第二针疫苗的注射。徐建青告诉第一财经记者,第二针疫苗有点特别,这是全球首个以人源细胞为载体的疫苗。

  徐建青是上海市公共卫生临床中心新发与再现传染病研究所所长,也是该机构新冠疫苗团队的主要负责人。从2020年1月起,他所在的团队开始同步进行核酸疫苗、人源细胞载体疫苗、纳米颗粒疫苗的研发。如今,核酸疫苗已在小鼠身上完成了动物试验,针对灵长类动物的动物试验正在进行;人源细胞载体疫苗也已经制备成功。

  在接受第一财经记者独家专访时,徐建青表示,他的团队一共了大约10种疫苗。根据动物试验设计,在第一轮的疫苗筛选中,小鼠已经完成了全部两针的疫苗注射,初步结果显示效果良好。根据小鼠试验的初步结果,2月18日,第二轮的疫苗平行对照试验中,研究人员已经在猴子体内注射了第一针免疫疫苗,未来一周还将注射第二针人源细胞疫苗。

  “第一针疫苗的作用是激发体内免疫,相当于让体内免疫系统初步认识这个病毒,但还没有形成很深刻的印象,第二针疫苗起到加强免疫的作用,就是更有针对性地激发体内的中和性抗体了。”徐建青对第一财经记者表示。

  与现有的传统疫苗的技术研发径不同,徐建青选择了自己曾在20年之前就设想的一种疫苗研制方法,以人源细胞为载体,把病毒的S蛋白表达在人的细胞膜上,这样能够极大地提高疫苗的安全性。

  这种方法试图在人体细胞膜上表达病毒表面棘突蛋白的方法,原理似乎并不复杂。“这种方法一方面是保留了针对病毒形成抗体的有效靶点,同时避免病毒本身的致病性,总体达到快速、安全、高效。”徐建青对第一财经记者表示,“人源细胞疫苗的研发要比灭活疫苗研发速度更快,与核酸疫苗研发速度相当,因为不需要分离病毒与病毒扩增。”

  传统疫苗研制的技术线包括灭活疫苗和减毒病毒疫苗,一般要在细胞里对病毒进行扩增,再进一步纯化,健康频道直至疫苗仅仅包含所需的病毒成分,但这些步骤中,病毒是具有活性的,可能有致病的风险。而且在添加佐剂等物质的过程中,也会增加可能对人体有害的风险。

  对于人源细胞载体疫苗而言,传统疫苗研制中存在的风险都能消除,因为载体本身就是来自于人体细胞。徐建青告诉第一财经记者:“我们疫苗载体来自于人体自身的细胞,不具有感染性,比病毒安全。而且还能用新的基因工程技术对它的刺突蛋白进行,而传统的灭活与减毒疫苗很难做到。”

  另一方面,人源细胞作为载体,不仅仅能够表达病毒的蛋白,还能表达人体的某些细胞因子,与特定的灭活方式结合,可以省去佐剂的使用,预计对老年人也能达到较强的作用。“这在目前疫苗的平台上也是很难实现的。”徐建青对第一财经记者表示。

  计划开始于5年前

  目前在全球20多个疫苗研发的平台上,还没有看到这种人源细胞载体的疫苗出现。但科学家告诉第一财经记者,很多实验室都拥有实现这种技术的方法。

  帝国理工大学免疫医学专家保罗·迈凯(Paul McKay)研究员对第一财经记者表示:“这是一种模拟病毒粒子的方法,非常有意思。让人体细胞表达蛋白,并将这种蛋白加入到人体细胞表面。我们的实验室和很多实验室也都可以做到。但是如果仅仅是把表达了病毒蛋白的人体细胞直接注入到人体,这不一定能成功。”

  迈凯教授表示,人体细胞还拥有很多的蛋白,因此这种方法可能无法激发人体高度的免疫反应。不过徐建青教授告诉第一财经记者,在大约5年前,他的团队就已经把这种方法运用到流感疫苗和艾滋病疫苗的研发中,并在灵长类动物身上做过试验,免疫反应得到初步的验证。

  法国巴斯德研究所疫苗创新实验室主任弗雷德里克-唐吉(Frederic Tangy)教授对第一财经记者表示:“如果这种方法是在人体细胞上表达S蛋白,并将其纯化,那么这还常经典的方法。但是否人体免疫会产生排异反应呢?传统使用的避免排异的方法,一般是使用仓鼠细胞,而且要加入佐剂。”

  唐吉教授还提出,S蛋白是优质的免疫原,能够有效中和抗体,因此S蛋白的三聚体构象也是一个重要的问题。对此,徐建青向第一财经记者表示:“病毒的膜蛋白在人体细胞膜上的表达和在病毒膜上是一样的,空间构象一致,不会出现有效性缺失的问题。”

  由于此前这种人源细胞疫苗还没有在临床上验证,因此对人体免疫反应的安全性和有效性仍然有待验证。“这次新冠给我们加速临床试验提供了重要机遇。”徐建青告诉第一财经记者。

  在3月6日召开的联防联控机制新闻发布会上,国家卫健委科技发展中心主任郑忠伟表示,按照预期,到4月份,我国部分疫苗有望进入临床研究或者应急使用。对此,徐建青对第一财经记者表示:“从扩增速度上讲,4月份能够完成中试生产,有机会进入临床研究。”

  人源细胞疫苗如果研制成功,也将成为全球首创,这是中国技术的一次重大创新。徐建青对第一财经记者表示:“如果在这次新冠疫苗的研发中,还是墨守陈规,遵循老,那么就将错失一次极好的科研攻关的机会。”

  不过在没有足够的数据来证明疫苗有效之前,徐建青团队仍需要通过动物试验不断对疫苗的成分和方法进行筛选和改进。按照徐建青的设想,他希望能只用S蛋白中的受体结合区RBD蛋白来活化人体的中和抗体,从而取代完整的S蛋白。但目前仍没有得到足够的数据来支撑他们做出决定。

  “之前的研究数据提示,非RBD区的抗体可能是有害的,会形成抗体依赖致病加重现象。最理想的是只用RBD作为靶点,诱发中和抗体,这样对老年患者也更有利。如果不行,那么可能要把靶点范围扩大到整个S蛋白。”徐建青告诉第一财经记者。目前其团队正在密切监测实验数据。

  三周产能可达50万人份

  徐建青团队首创的这款人源细胞疫苗是否能顺利进入商业化?在他看来,目前最重要的工作是单独建一个全新的配合人源细胞载体的生产设施平台。“只要平台建好,生产工艺尽快验证,后面就完全可以按照成熟的生产流程来走。”徐建青告诉第一财经记者。

  新平台的建设对于未来用同样的方法来研制针对疾病的疫苗至关重要。徐建青对第一财经记者表示:“我们是希望把人源细胞载体变成一个全新的平台,从而推动整个疫苗技术的加速发展。以后换一个免疫原就又能做疫苗的,也非常快,而不是仅仅针对。”

  尽管此前没有人源细胞疫苗商业化的经验,但徐建青通过与一些疫苗厂商交流了解到,现在的疫苗从运输物流到制剂的保存方法等工艺都已经发展得相当成熟。“我本来最担心的是疫苗保存液的问题,现在看来问题不是很大,这些厂商都有技术储备。”徐建青告诉第一财经记者。他表示,希望通过后续尽可能缩短生产的时间来弥补摸索工艺可能会耽搁的时间。

  徐建青说道,人源细胞疫苗的生产成本相比较于灭活疫苗、核酸疫苗等几种疫苗的生产成本要更低。而且核酸疫苗可能会面临更大的生产方面的挑战。

  他告诉第一财经记者,由于人源细胞疫苗只需要做细胞扩增,省去了病毒接种、扩增和纯化的步骤,因此生产会速度会更快。团队还考虑使用高能射线进行灭活,对疫苗没有污染。

  目前徐建青团队已经在与下游的厂商对接。他预测,3周疫苗的产能至少可以达到5-10万人份。

  根据中国疫苗协会发布消息,目前有包括中国医学科学院医学生物学研究所、康希诺生物股份、科兴生物制品有限等在内的18家会员机构正在开展新冠疫苗的研发,涉及医学研究机构、国有企业和民营企业,其中包括近10家上市,这些企业的技术线包括灭活疫苗、重组基因工程疫苗、腺病毒载体疫苗、核酸疫苗、减毒流感病毒疫苗载体疫苗等。

  上海公共卫生临床中心金侠研究员对第一财经记者表示:“疫苗的临床试验和批准上市都要花时间的,而且还有一个很现实的问题就是,与疫苗一样,如果在临床试验开展前就结束了,那么临床就很难再开展下去了。”尽管如此,金侠仍然认为,为科学打基础很重要。

  全球目前多个国家也都在积极参与研发新冠疫苗,其中也有与中国相关机构合作研发的项目。2月28日,世界卫生组织总干事谭德塞表示,目前全球共有20多种新冠疫苗正处于研发阶段,一些治疗方在进行临床试验,预计于几周内将获得首批结果。

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